Синтез и распад белка в скелетных мышцах человека во время и после упражнений

VinodKumar,
PhilipAtherton,
KennethSmith,
Michael J. Rennie
перевод - Сергей Струков

Скелетные мышцы демонстрируют удивительную пластичность в ответ на изменения типа, продолжительности и интенсивности нагрузки, которые могут вызвать гипертрофию или атрофию, ограниченную гиперплазию и дифференциальную экспрессию множества белков и даже целых органелл, таких как митохондрии, с результирующими изменениями метаболизма субстратов и белков. С целью лучшего описания упражнения традиционно подразделяются на «аэробные / на выносливость» и «с отягощением (силовые)». Основное видимое отличие упражнений на выносливость (то есть повторяющихся низкоинтенсивных сокращений, которые могут выполняться продолжительное время) – смещение фенотипа в сторону возрастания количества волокон с более высокими окислительными способностями, в то время как повторные упражнения с отягощением (представляющие собой сокращения высокой интенсивности) вызывают гипертрофию волокон (и, вероятно, некоторую гиперплазию вследствие активации клеток-сателлитов).

В реальности присутствует существенное «перекрытие» между вариантами ответов, это происходит вследствие восприятия и распределения мышцей сигналов в ответ на активность, которые приводят к постоянной адаптации к специфичной природе, интенсивности и продолжительности упражнений. В предлагаемом обзоре упражнения будут разделяться на «резистивные» (с дополнительным отягощением) и «нерезистивные» (без отягощения)…

…Целью обзора является описание регуляции обмена мышечных белков у человека во время и после упражнения, влияния на него факторов окружающей среды, таких как тип нутриентов, состав и уровень потребления, а также полового диморфизма и возраста. В обзоре представлены следующие темы:
методики изучения обмена в мышцах человека;
упражнения и общий мышечный белковый баланс;
синтез мышечного протеина (СМП) и упражнения с отягощением (во время и после упражнения);
СМП в упражнениях без отягощения (во время и после);
распад мышечного протеина (РМП) и упражнения (во время и после упражнений с отягощениями и без них);
влияние пищи (и синергия с упражнениями) на обмен мышечных белков;
влияние продолжительной тренировки на метаболизм мышечных белков;
пол и упражнения;
старение и упражнения.


Мы ограничимся явлениями, происходящими в течение минут и часов (реже дней, исключительно для эффектов тренировки) во время или после упражнения. Изменения во время упражнения отражают активацию метаболических приоритетов в направлении переноса энергии для мышечной работы при множественных изменениях, таких как ингибирование синтеза белка, увеличение трансаминирования и окисления аминокислот – скорее сопровождающее явление, нежели специфическая функциональная адаптация в ответ на упражнения. Изменения в обмене мышечного белка в период после упражнений больше отражает приспособительное ремоделирование (например, увеличение синтеза группы миофибриллярных протеинов, ведущей к гипертрофии). Мы не будем обсуждать изменения в уровнях транскрипции генов.

УПРАЖНЕНИЯ И ОБЩИЙ БАЛАНС БЕЛКА В МЫШЦАХ

Мышечная масса поддерживается путем регулирования баланса между СМП и РМП. Общее увеличение мышечной массы возможно только в случае, если СМП превышает РМП, то есть при положительном белковом балансе, и наоборот. Во время отдыха в состоянии голода (правильнее называть постабсорбтивное состояние) общий баланс белка отрицательный, а позитивный баланс обычно наблюдается только, когда во время еды восполняются потери мышечного белка, поддерживая стабильную массу мышц. После упражнений в состоянии голода, независимо от увеличения СМП (см. ниже), общий баланс белка становится даже более негативным, не достигая положительных величин, так как уровень РМП, повышенный перед упражнениями, также повышается (13). Тем не менее, когда протеин или аминокислоты потребляются после тренировки, общий баланс белка становится положительным, так как СМП подавляет РМП, который может быть пониженным сам по себе (111).

СМП И УПРАЖНЕНИЯ С ОТЯГОЩЕНИЯМИ

Во время упражнений

Измерения СМП человека, сделанные во время выполнения упражнений с отягощениями, редки, так как большинство исследований применяют тренировку короче минимального периода времени (около часа), которое требуется современным методикам для оценки проявления строгих изменений меченных стабильных изотопов. Также упражнения прерывистые, используются подходы повторяющихся сокращений, разделенные периодами отдыха, при которых мышца не пребывает в состоянии покоя, что усложняет интерпретацию полученных данных, особенно при методе, основанном на A-V пробах и кровотоке. Данные исследований мышц грызунов (24) и людей (37, 43) показывают угнетение СМП во время упражнений с отягощением. В то же время в работах, использовавших метод растворенных A-V меток, не увеличивался уровень поглощения меток, то есть синтез белка в мышцах ног не изменялся (39). Противоречие между ранними исследованиями (37) и более поздними данными (39), возможно, вызвано методологическими различиями (использование метода прямого включения против метода растворенных меток A-V) или является результатом различий в объеме выполненной работы. Обнаруженное резкое понижение СМП вызвано сокращением этапов инициации и элонгации при трансляции мРНК (63) из-за уменьшения фосфорилирования связывающего белка 4Е 1 (4ЕВР-1), эффектора, запускаемого мишенью рапамицина млекопитающих (mTOR), и тенденции к увеличению фосфорилирования фактора элонгации эукариотов 2 (eEF2) – отрицательного регулятора элонгации пептидной цепи (37)).



После упражнений

Общепринято, что упражнения с отягощениями вызывают увеличение СМП в восстановительном периоде (29, 71, 131). Действительно, тренировка с отягощением может увеличивать уровень СМП после упражнений в 2–5 раз, и этот эффект наблюдается более 48 часов у сытых субъектов (85). В других сообщениях (37, 100) обнаруживали угнетение СМП непосредственно после напряженной сократительной активности. В нашей лаборатории обычно наблюдаемые изменения не превышали исходные при оценке включения меток в белки первые 1–1,5 часа (66), тогда как другие этого не делали (37, 100), тем не менее большинство оценивающих исследователей свидетельствуют, что любое повышение после упражнения меньше вначале и увеличивается впоследствии (38, 66). Стимуляция синтеза белка у нетренированных людей после упражнений с отягощениями происходит в митохондриальном и миофибриллярном пулах (123). Более того, мы недавно исследовали влияние тренировки с отягощением на СМП в широком диапазоне интенсивности упражнений: от 20 до 90 % РМ при эквивалентной общей работе (1620–1800 единиц) в постабсорбтивном состоянии у молодых (24 ± 6 лет) и пожилых (70 ± 5 лет) мужчин в течение 4 часов после окончания занятия (66). Результаты показывают, что величина синтеза миофибриллярных белков зависит от интенсивности, увеличиваясь от 20 %, и достигает плато между 60 и 90 % РМ. Требуются дополнительные исследования для выяснения влияния объема работы и адаптивного ответа обмена мышечного белка при различной интенсивности нагрузки.

Молекулярный механизм стимулирующего эффекта упражнений с отягощением интенсивно изучался в последние годы – сначала на грызунах (2, 4, 19), а когда усовершенствовалась аналитическая техника – на человеческих мышцах (1, 34, 36, 37, 61, 66). Доступные в настоящее время данные, наиболее точно описывающие сигнальные пути во время и непосредственно после упражнений в состоянии голода и насыщения. Детальное описание активации процессов фосфорилирования или активности сигнальных молекул, регулирующих клеточный СМП в ответ на упражнения с отягощением, выходит за рамки настоящего обзора. Вкратце активация сигнальных молекул, регулирующих трансляцию и синтез белка, таких как Akt (протеинкиназа В), митогенактивируемая протеинкиназа, mTOR и его эффекторы, такие как эукариотический фактор инициации 4EBP-1, p70S6k1 (70-кДа протеинкиназаS6) и рибосомная протеинкиназа s6, связаны с увеличением СМП в период после упражнения (1, 36, 37. 61, 66). Тем не менее, необходимо выяснить временную зависимость и продолжительность этих ответов, а также дозозависимые характеристики, как и потенциальную роль в адаптивном ответе мышц на однократные и хронические упражнения.

В отношении клеточных сигнальных путей мы полагаем, что в настоящее время у нас нет точного понимания связи между изменениями в сигналах и СМП или РМП. В частности, непонятно, действует ли молекула как простой переключатель сигнального пути или как усилитель, модулирующий результирующую метаболическую реакцию. Данные исследований действия инсулина на мышцы человека слишком упрощенны, чтобы объяснить отдельные физиологические влияния на синтез или распад белка путем воздействия на степень фосфорилирования рассматриваемых молекул (50). Эту информацию можно более элегантно отобразить на основе данных зависимости от дозы и времени, собранных в нашей лаборатории (16, 17, 66).

СМП И УПРАЖНЕНИЯ БЕЗ ОТЯГОЩЕНИЯ

Во время упражнений

Вероятно, во время бега СМП у грызунов понижается (35). Более поздние исследования зафиксировали уменьшение СМП на 26 % у крыс во время 2-часового бега на тредмилле (46). В основе изменений СМП во время 30-минутного бега мышей на тредмилле, возможно, лежит повышение активности АМРК и подавление общего уровня трансляции мРНК, а также сигнального пути mTOR (125). У людей общий уровень синтеза белка понижался во время ходьбы в гору при 40 % максимального потребления кислорода (VO2max) (93), и подобные изменения наблюдаются во время 2-часовой ходьбы при 60 % VO2max (22). СМП является значительной частью общего синтеза белка организмом, также известно, что отношение АДФ к АТФ значительно уменьшается при упражнениях без отягощения (24), на этом основании можно сделать вывод: во время ходьбы или бега у людей понижается СМП, но практически нет данных, подтверждающих это. Фактически во время ходьбы на тредмилле при 40 % VO2max (27) нет существенных изменений в СМП сравнительно с уровнем во время отдыха, тем не менее исходный уровень мог быть необычно низким по отношению ко дню без тренировки, что, вероятно, привело к ложно негативным выводам. Также, возможно, выбран недостаточный уровень интенсивности упражнений: велоэргометрия в течение часа при 70 % VO2max, выполняемая молодыми здоровыми субъектами, приводила к активации мышечной АМРК-α2 (42), измеренной в квадрицепсе с помощью биопсии непосредственно после упражнения; в подобном исследовании продолжительностью 90 минут отмечена значительная, вызванная Са2+ активация кальмодулинзависимой протеинкиназы еЕF2 киназы, совместно (и, возможно, как результат) с ингибированием активности еЕF2 и (в итоге) удлинение белковой цепи у здоровых мужчин в постабсорбтивном состоянии (97). Эти результаты противоречат гипотезе о снижении СМП во время езды на велосипеде и бега, тем не менее технически сложно организовать исследование, в котором у субъектов, упражняющихся продолжительное время и со значительной нагрузкой, можно удовлетворительно отследить обмен белка во время упражнения, но это возможно. Задача ожидает своего решения.

После упражнений

После ходьбы на тредмилле при 40 % VO2max в постабсорбтивном состоянии СМП в различных мышцах увеличивался на 45 % (26); о подобных изменениях сообщал и Sheffield-Mooreetal (101). Еще большее увеличение уровня синтеза миофибриллярной фракции могут вызывать более интенсивные упражнения у сытых молодых мужчин, 1 час маховых упражнений ногами ̴̴ 70 % РМ удвоили уровень синтеза миофибриллярного белка в квадрицепсе на 24 часа, синтез оставался повышенным еще более 72 часов (76).

Эти результаты можно было бы считать случайностью, так как обычно упражнения этого типа (которые скорее увеличивают биогенез митохондрий) не вызывают гипертрофию и, следовательно, не стимулируют синтез миофибриллярных белков, но накопившиеся данные развеивают сомнения. Описанные нами факты обнаружены у нетренированных субъектов, в этом случае и отягощения, и велоэргометрия стимулируют синтез белков и миофибрилл и митохондрий, возможно, в результате общего анаболического сигнала после упражнений, в то же время у тренированных не повышается синтез миофибрилл после велоэргометрии и не наблюдается синтез митохондриальных белков после однократной тренировки с отягощениями (123).!!!

Степень изменений СМП в ответ на упражнения, вероятно, зависит от того, производится или нет существенная «ударная» сила, например, после интенсивного плавания СМП у здоровых людей существенно не изменяется (113). Тем не менее, важно отметить, что измерения проводились после длительной тренировки, выполненной натощак. Кроме того, испытуемые были хорошо тренированы, а долговременная тренировка увеличивает базальный уровень СМП и уменьшает СМП в ответ на однократное воздействие упражнений (86, 87, 102).

В настоящее время существует много описаний активирующих фосфорилирование сигналов, которые могут лежать в основе изменений СМП после однократного выполнения упражнений без отягощения, а также изменений СМП самого по себе (например, увеличение сигналов mTOR, уменьшение еEF2, митогенактивирующей протеинкиназы и т. д.) (1, 11, 74, 98). Количественно наблюдаемые изменения сходны с происходящими в ответ на упражнения с отягощениями, и действительно, различия в ответ на однократные упражнения, при которых мышцы ног работают в разных режимах, «силовом» и «на выносливость», незначительны у тех же нетренированных людей (123). Это означает, что любое значительное увеличение сократительной активности или возможности утилизации субстратов нетренированными мышцами ведет к сходному анаболическому ответу. Тем не менее после периода тренировки СМП становится более чувствительным к специфическому типу упражнений, вызывая синтез отдельных субклеточных белковых фракций (митохондриальной или миофибриллярной), впоследствии проявляясь в фенотипических изменениях, характерных для разных видов тренировки (123). Фенотипические изменения, вероятно, возникают в результате повторного выполнения каждого из видов упражнений с отягощениями или «динамических». В настоящее время существует ограниченное количество данных о влиянии тренировки на активацию фосфорилирования сигнальных белков, этого недостаточно для возможности предсказания влияния на обмен протеинов изменений фосфорилирования.
РМП И УПРАЖНЕНИЯ

Во время упражнений с отягощениями

Только метод, основанный на A-V растворенных меченых аминокислотах, обсуждаемый ранее, доступен в настоящее время, однако его точность в данном случае весьма сомнительна. Насколько нам известно, только в двух исследованиях отслеживали уровень растворения меток «во время» упражнения (в действительности – во время отдыха между подходами) в постабсорбтивном состоянии; в этих исследованиях наблюдаемый уровень фенилаланина, показателя распада белка, не повышался во время отдыха (39, 114). Возможно, это объясняется тем, что протеолиз в мышцах происходит преимущественно через АТФ-зависимую убиквитинпротеазную систему (3), отношение АДФ к АТФ увеличивается во время упражнений, что может быть причиной его (распада) подавления во время выполнения упражнений, как в случае синтеза белка (см. выше).


После упражнений с отягощениями

Какой бы ни была неопределенность для периода упражнений, несомненно, что в постабсорбтивном состоянии после упражнения протеолиз в мышцах увеличивается, как показано с помощью растворенных меток (13, 15) и методом оценки уровня фракционного распада (ФРУ) (65). Перед упражнениями мышцы имели отрицательный баланс аминокислот, и эта ситуация лишь немного улучшалась при выполнении интенсивных упражнений с отягощениями, потому что, в то время как СМП увеличивался вдвое, ФРУ, существенно больший, чем ФРУ в постабсорбтивном состоянии, также увеличивался на 30–50 % спустя 3 часа, таким образом поддерживался отрицательный баланс (13, 85, 86). Тем не менее повышение распада в мышцах меньше по времени, чем уровень фракционального синтеза (24 часа по сравнению с 48) (85).


РМП и упражнения без отягощения

Неясны изменения РМП во время упражнений без отягощения. Во множестве экспериментов с циклическими упражнениями отмечали увеличение высвобождения аминокислот из нижних конечностей (72, 73) и на основании этого делали вывод о повышении протеолиза. Тем не менее высвобождение аминокислот объясняется скорее ингибированием синтеза белка, что приводит к недостаточной компенсации распада, и в результате из аминокислотного пула высвобождаются свободные аминокислоты.

Не вызывает сомнений, что в постабсорбтивном состоянии после упражнений без отягощений (45 минут ходьбы на тредмилле при 40 % VO2max) протеолиз в скелетных мышцах повышается как у молодых, так и у пожилых мужчин. В нижних конечностях увеличение протеолиза наблюдается через 10 и исчезает через 60 минут, но только у молодых субъектов (101).

Противоположные результаты получены с помощью микродиализа: концентрация 3МеН в диализате не изменялась от 6 до 72 часов после маховых упражнений одной ногой в течение часа при ̴ 70 % РМ (55). Возможно, это объясняется тем, что протеолизу подвергались «немиофибриллярные» протеины, при этом 3МеН не образуется, но более вероятно, что этот метод вообще не подходит для оценки мышечного протеолиза (13, 85, 95).


Сигнальные пути и РМП

Сигнальные пути, контролирующие РМП и протеолиз в мышцах человека, не определены. Различные протеолитические пути (включая лизосомальный, активируемый кальцием и убиквитин-протеосомо-зависимую систему, каспазы и металлопротеазы, а также неспецифические ди- и трипептидазы) вовлечены в ремоделирование мышц вследствие упражнений, но долевое участие каждого из них непонятно.
Увеличение активности активируемых кальцием протеаз и металлопротеаз отмечено в мышцах крысы во время и после бега на тредмилле (9, 25). Существует ограниченное количество сообщений об измерениях острых изменений производительности или контроля путей мышечного протеолиза у людей. В мышцах грызунов обнаружены две мышечные убиквитинлигазы, F-box мышечной атрофии (MAFbx) и мышечный reallyinterestingnovelgene fingerprotein 1 (MuRF1), стимулирующие протеолиз (3). Исследования экспрессии протеолитических генов в мышцах молодых субъектов спустя 4 часа после упражнений с отягощением, особенно экспрессии генов убиквитинапротеосом, показали увеличение активности MARFbxи MuRF1мРНК, но без существенных изменений в forkheadbox 3AмРНК (91). Парадоксально, но эксперименты нашей группы обнаружили снижение активности MARFbxм РНК в первые 24 часа после упражнений с отягощениями, которое означало увеличение РМП в посттренировочном состоянии (65). Это может быть связано с объемом и видом упражнения, выполняемого в последнем исследовании, где испытуемые выполняли подъемы на ступеньку с дополнительным отягощением, составлявшим 25 % от их массы тела, до полного утомления, а также со временем измерения. С другой стороны, в нашей лаборатории ранее не обнаружено прямой зависимости между РМП и экспрессией MARFbx (50). В любом случае существует и активируется множество путей, тем не менее интересно представить, как интактные миофибриллярные белки могут «реконструироваться» или ремоделироваться таким образом, чтобы оставалось место для вновь созданных протеинов, которые, согласно нескольким исследованиям (101, 113), синтезируются в течение часов после стимуляции упражнением.

ВЛИЯНИЕ ПОТРЕБЛЕНИЯ ПИЩИ НА СМП И УПРАЖНЕНИЯ

Потребление смешанной пищи усиливает СМП вдвое (94), и этот эффект, судя по нашим данным, обусловлен преимущественно действием аминокислот (10, 106), особенно лейцина (106), без значительного вмешательства инсулина (16, 32). Аминокислоты увеличивают синтез миофибриллярных, саркоплазматических, а также митохондриальных белков в скелетных мышцах (17), вероятно, дозозависимым способом (16, 32).

Упражнение с отягощением и еда синергически повышают СМП и ведут к положительному белковому балансу после упражнения, большему, чем просто потребление пищи (14). Несколько групп отметили, что потребление аминокислот или протеина, совместно с углеводами или без них, после упражнений с отягощением (14, 21, 33, 64, 77, 79, 90, 108, 112) или без отягощений (76) дополнительно усиливали СМП. Например, увеличение СМП на 145 % по сравнению с исходным состоянием происходило, когда после упражнений потреблялись обогащенные лейцином незаменимые аминокислоты с углеводами, тогда как без действия нутриентов СМП увеличивался на 41 % (36). Усиливающий эффект потребления пищи после упражнений, видимо, вызван увеличением количества аминокислот, а не глюкозы в крови (20, 77).

Кривая дозозависимого увеличения СМП после упражнения и потребления белка (80) имеет сходную форму с наблюдаемой в покое (17) с небольшим сдвигом влево вверх под влиянием упражнений. Таким образом, работы показывают синергизм между едой и упражнением. Также не выявлено преимуществ при потреблении большого количества белка (>20 г, что на самом деле немного) с целью повышения накопления мышечного протеина, максимально эффективная доза составляет, вероятно, 15–20 г высококачественного белка: мясного, яичного или соевого.


Время потребления пищи

Нет единого мнения, что приводит к большему СМП: потребление аминокислот до или после упражнений. Так, сообщалось (114), что прием незаменимых аминокислот с углеводами непосредственно перед упражнениями с отягощениями вызвал большее поглощение аминокислот нижними конечностями, но эти результаты трудно проверить количественно, так как они получены не в состоянии покоя и увеличение потребления некорректно отражает размер физиологического повышения (в 20 раз), вероятно, имеет место артефакт – захват аминокислот из внутримышечного пула. Более того, недавно показано путем прямого измерения синтеза отдельных фракций у людей, что потребление пищи за 1 час до интенсивных упражнений с отягощениями не приводит к дополнительному повышению СМП в течение 2 часов после окончания нагрузки (43). Таким образом, в очередной раз показано, что метод растворенных меток предоставляет количественно и качественно различающиеся результаты по сравнению с «включением» меченых аминокислот.

В то время как остается невыясненным, когда лучше потреблять белок для максимального СМП в ответ на упражнения, существуют результаты непрямых измерений в отношении долговременной тренировки, таких как гипертрофия, показывающие, что у молодых и пожилых людей происходит большее увеличение мышечной силы и массы, если белок потребляется непосредственно после упражнений, чем через несколько часов (40, 53, 67).


Качество белка

Большой интерес представляет предположение, что белки различного «биологического качества» и усвояемости могут быть более или менее эффективны для обеспечения мышц аминокислотами после упражнений. Недавние работы Филлипса и коллег (53, 124) выявили преимущество сывороточного белка перед казеином, соевым протеином и белком цельного молока относительно общего включения в белки мышц. В то же время нет доказательств в пользу преимуществ молочного протеина в сравнении мясным, яичным или соевым (78).


Анаболические сигнальные пути

Молекулярный механизм, лежащий в основе увеличения стимулирующего СМП эффекта еды после упражнений, связан с большим повышением фосфорилирования mTOR, p70S6K1 и 4EBP-1, чем только при выполнении упражнений (рис. 1) (36, 61, 64).
ВЛИЯНИЕ УПРАЖНЕНИЙ И ПРИЕМА ПИЩИ НА РМП

Аминокислоты сами по себе оказывают, по крайней мере небольшое (50), ингибирующее влияние на распад белка в нижних конечностях у человека, особенно в присутствии инсулина, но эффект меньший, чем наблюдающийся у животных. Подавление разрушения белка в мышцах предплечья человека происходит после введения смеси аминокислот с разветвленной боковой цепью (68, 69). Большинство физиологических эффектов аминокислот на РМП в покое, вероятно опосредовано повышением секреции инсулина. Тем не менее несколько исследователей сообщили, что увеличение биодоступности аминокислот после упражнений не ингибирует существенно РМП человека (14, 21, 70, 90, 112).

ВЛИЯНИЕ ТРЕНИРОВКИ НА МЕТАБОЛИЗМ МЫШЕЧНОГО БЕЛКА

Продолжительные упражнения с отягощениями увеличивают средний поперечник волокон и вызывают гипертрофию мышц. Тем не менее мы преимущественно игнорируем временную зависимость изменений и точный механизм происходящего, который должен включать активацию СМП и ремоделирования, а также разрушение «отработавших» белков и РМП. Несколько работ отметили, что тренировка с отягощением увеличивает базальный уровень СМП (5, 86). Также было показано, что даже кратковременная (2 недели) тренировка с отягощениями увеличивает СМП в покое, но данные сложно интерпретировать в связи с тем, что СМП измеряли кратковременно (между 3 и 18 часами) после последнего занятия, и увеличение СМП могло быть следствием срочного влияния упражнений, а не тренировки самой по себе (54, 129, 131). В подтверждение увеличения СМП в покое вследствие упражнений зафиксировано повышение фосфорилирования Akt-mTOR-p70S6k (123). Тем не менее есть противоположные данные, полученные в той же лаборатории, в отношении долговременной тренировки (109). Мы с коллегами оценивали срочный эффект упражнений (велоэргометрия) с отягощением и без него в разных нижних конечностях одних и тех же субъектов после 10 недель тренировки на синтез миофибриллярных и митохондриальных белков: в ноге, тренировавшейся с отягощением, отмечено повышение синтеза миофибриллярного белка в состоянии покоя, тогда как тренировка без отягощения увеличила только синтез митохондриального белка (123). Эти результаты указывают на то, что повторные специфические нагрузки увеличивают синтез отдельных белковых фракций не в результате кратковременной модуляции активности трансляции, а за счет активации специфических программ транскрипции генов (65, 91).

Также отмечалось ингибирование СМП после однократной тренировки в результате долговременных упражнений (86). Тем не менее в той же лаборатории недавно обнаружено ̴ 48 % увеличение СМП после одной тренировки в результате 12 недель долговременного выполнения занятий, включающих упражнения с отягощениями (62). Эти различия объясняются относительно низким стимулом в тренированном состоянии вследствие применения аналогичной абсолютной интенсивности перед и после тренировки в предыдущем исследовании (62). Однако мы с коллегами также зафиксировали понижение синтетического ответа (̴ 30 %) после однократного занятия в конечности, «тренировавшейся» с отягощением, при аналогичной относительной интенсивности (123).

Имеются свидетельства не только различий величины ответных изменений СМП, но и временные различия: долговременные упражнения с отягощениями вызывают более быстрое, но кратковременное повышение СМП, чем однократное занятие у нетренированных (109). Таким образом, тренировочный статус – важный параметр, когда оценивается ответ мышц на однократные упражнения.

Сообщалось об увеличении СМП в латеральной широкой мышце в покое на 22 % в результате 16 недель велоэргометрии без отягощения (45 минут при 80 % максимальной ЧСС, 3–4 дня в неделю) (102). Вероятно, умеренное повышение общего фракционного синтеза белка было результатом более высокого увеличения синтеза в митохондриальной и/или саркоплазматической фракции. Даже спустя 4 недели после программы ходьбы/бега при 65–85 % максимальной ЧСС отмечался умеренно повышенный общий фракционный синтез белка (~17 %); тем не менее, отмечается парадоксальное явление: увеличение общего фракционного синтеза белка (~40 %) приводит к более отрицательному белковому балансу (87).

Если упражнения без отягощения вызывают увеличение СМП, почему же тогда не происходит гипертрофии мышц? Увеличение СМП после динамических упражнений может быть, в частности, связано с повышением синтеза белков, которые ответственны за адаптационные изменения при этом виде упражнений, то есть за увеличение объема митохондрий, активность митохондриальных энзимов и синтез белка в митохондриях (48, 57). В поддержку этого Шорт с коллегами сообщили об увеличении синтеза белков, транспортирующих глюкозу, белков митохондрий, уровня митохондриальных энзимов и 22 % увеличении общего СМП в покое вследствие 16-недельной программы «аэробных» упражнений (102, 103). Недавно Wilkinson et al. (123) показали, что повторные динамические упражнения продолжительностью более 10 недель увеличивают только синтез митохондриальных белков и не оказывают влияния на синтез белков миофибрилл или на общее фосфорилирование Akt-mTOR-p70S6k у молодых здоровых людей. На уровне транскрипции «негипертрофические» упражнения (30 минут бега при 75 % VO2max) увеличивают относительное содержание мРНК и транскрипцию различных миогенных и метаболических генов (для миогенной дифференциации гексокиназы II и пируватдегидрогеназной киназы 4) после упражнения, которое достигает максимума через 4–8 часов и возвращается к исходному уровню через 24 часа (126). Кумулятивным эффектом этого преходящего увеличения вследствие повторной динамической тренировки является адаптация мышц, наблюдаемая при упражнениях без отягощения (31).

Адаптивные изменения к динамическим упражнениям проявляются в подавлении АМРК, внеклеточной, регулирующей сигналы киназы 1/2 и активности сигналов mTOR после 10 дней интенсивных велоэргометрических нагрузок: 45–60 мин при 75–90 % у здоровых людей (11). Увеличение экспрессии специфичных мышечных коактиваторов транскрипции, активирующего пролиферацию рецептор-ү коактиватора-1α пероксисом (PPAR-1α, также может быть связано с адаптивным ответом на динамические упражнения, приводящим к биогенезу митохондрий и увеличению окислительной способности (88, 89). Тем не менее физиологическая роль PPAR-1α в адаптивном ответе мышц на тренировку нуждается в подробном изучении.

ПОЛОВЫЕ РАЗЛИЧИЯ В МЕТАБОЛИЗМЕ МЫШЕЧНЫХ БЕЛКОВ И УПРАЖНЕНИЯ

К сожалению, мало что известно про влияние полового диморфизма на композицию тела, при этом мужчины имеют большую массу мышц, чем женщины. Хорошо известно анаболическое влияние тестостерона на мышцы (41, 58), и секреция тестостерона в пубертатном периоде, скорее всего, ответственна за увеличение массы мышц в раннем взрослом возрасте. Тестостерон также увеличивает СМП в покое как у молодых, так и у пожилых людей (23, 116), но это влияние не связано со срочными изменениями синтеза белка, а проявляется ген-зависимыми изменениями, через воздействие на андрогенные рецепторы ядра. Женские половые гормоны ингибируют СМП и рост мышц у крыс (115), но не выявлено измеримых различий между мужчинами и женщинами в базальном уровне фракционного белкового синтеза или ответе на внутривенное введение аминокислот при умеренном уровне инсулина (Smith G., Mittendorfer B., Atherton P. и Rennie M. J., неопубликованные данные). Также не выявлены различия СМП или РМП в исходном уровне или после упражнений между молодыми мужчинами и женщинами (44, 59, 75, 82).

Тем не менее, согласно нашим и другим сообщениям, у женщин после менопаузы исходный уровень СМП на ~20 – 30 % выше, чем у мужчин (56, 105), и незначительно реагирует на прием пищи (105), таким образом, различия в метаболизме белка проявляются с возрастом, вероятно, в результате изменения в гормональном статусе. Изменения возникают независимо от композиции тела, так, нами были обследованы субъекты с ожирением (ИМТ 36–38) (105), в отличие от эксперимента группы Nair’s (56), сообщавшей об аналогичных различиях в базальном уровне СМП. Известно, что пожилые женщины демонстрируют меньшую гипертрофию (~33 %), чем мужчины, в ответ на тренировку с отягощением (3 дня в неделю, 26 недель) (6), вероятно, из-за неспособности поддерживать адаптивный ответ на хроническое тренирующее воздействие; так, пожилые мужчины увеличивают базальный уровень СМП на ~50 % после 3 месяцев тренировки, тогда как пожилые женщины только на ~15 % (104)

ВЛИЯНИЕ ВОЗРАСТА НА МЕТАБОЛИЗМ МЫШЕЧНОГО БЕЛКА И УПРАЖНЕНИЯ

Противоречивы сведения относительно базального уровня СМП у пожилых людей, в некоторых ранних исследованиях сообщалось о снижении уровня синтеза белка в мышцах по сравнению с молодыми субъектами (96, 121, 127). Тем не менее, если данные корректны, величина утраты мышечной ткани с возрастом должна быть намного выше, чем обычно наблюдаемая, поэтому большинство ученых в настоящее время согласны, что у здоровых людей старение не влияет на базальный уровень СМП, и общий баланс белка у здоровых пожилых людей не снижается (32, 117, 119). Умеренное повышение двигательной активности предотвращает связанную с возрастом утрату мышечной силы, а также возрастную жировую инфильтрацию мышц у пожилых людей (40). Более того, было показано, что у пожилых людей СМП может стимулироваться как упражнениями с отягощением, так и питанием (32, 38, 131). Тем не менее мы недавно продемонстрировали «анаболическую резистентность» СМП стариков к однократной тренировке из упражнений с отягощениями в широком диапазоне интенсивности нагрузки – на ~30 % меньший ответ у пожилых в сравнении с молодыми людьми (66).

Тогда как другие исследователи сообщали о запаздывании ответной реакции на упражнения с отягощениями у пожилых людей (38), мы не обнаружили подобного эффекта (66). Эти расхождения могут быть вызваны меньшим объемом упражнений, использованных в эксперименте, и обстоятельством, что субъекты изучались в состоянии голода после ночного сна (66). Подобный «притупленный» анаболический эффект наблюдался у стариков в ответ на прием пищи, расцененный как снижение чувствительности и способности к анаболическому ответу на прием аминокислот отдельно (32) и в сочетании с глюкозой (118).

Худший анаболический ответ СМП на упражнения с отягощением в мышцах пожилых людей, видимо, связан со снижением активации восходящего сигнала пути mTOR и повышением активности АМРК по сравнению с мышцами молодых людей (38). В исследованиях на грызунах обнаружено снижение активации сигнального пути mTOR после упражнений с отягощениями и повышение активности АМРК у пожилых крыс по сравнению с молодыми животными (45, 83, 111).

Недостаточное количество данных об РМП в ответ на упражнения у стариков. Используя метод растворенных A-V меток, обнаружено некоторое увеличение распада белка в состоянии покоя у пожилых людей (119). Тем не менее, по нашим данным, нет различий в базальном РМП, но «нормальное» ингибирование РМП инсулином существенно ниже у стариков (122). Видимо, «притупленный анаболизм» – широко распространенное явление в стареющих мышцах.

Минимизация потерь мышечной ткани, поддержание массы и функций мышц – основная цель при старении; мы должны понять синергию между упражнениями и приемом пищи, а также разработать надлежащую стратегию тренировок и питания для пожилых людей.
ВЫВОДЫ

Подводя итог, можно констатировать, что мышцы показывают удивительную пластичность в ответ на упражнения. Во время упражнений с отягощениями и без них СМП подавляется, тогда как после тренировки – повышается как в голодном, так и в сытом состоянии. Эта стимуляция проявляет зависимость от дозы и величины воздействия; тем не менее, для выяснение роли рабочей нагрузки требуются дополнительные исследования. Независимо от различий в нагрузке и наличия (или отсутствия) отягощения, сократительная активность вызывает сходный срочный анаболический ответ в нетренированных мышцах. Однако после периода тренировок срочный ответ уменьшается и зависит от вида упражнений: с отягощением или без отягощения и стимулирует синтез белков миофибрилл (с отягощением) или митохондрий (без отягощения), вероятно, отражая адаптивные изменения в зависимости от вида упражнения. Активация РМП во время упражнения с отягощением или без остается невыясненной. Тем не менее существует достаточно данных, подтверждающих увеличение РМП после обоих видов упражнений. Общее увеличение мышечной массы (СМП – РМП) после упражнений проявляется только при повышении доступности аминокислот во время постнагрузочного периода. Приблизительно 20 г высококачественного белка, например молочного, достаточно для инициации максимального синтетического ответа и, соответственно, общего увеличения массы мышц.

С возрастом уменьшается синтез белка миофибрилл в ответ на упражнение и потребление пищи, последние данные свидетельствуют о существовании половых различий в обмене мышечного белка, особенно об уменьшении ответа на упражнения у пожилых женщин.

Активация АМРК в результате клеточных запасов энергии играет важную роль в ингибировании синтеза белка. Увеличение синтеза белка после упражнений опосредуется активацией передачи сигналов mTOR и последующих эффекторов. Связь времени и величины ответа между упражнениями и фосфорилированием регуляторов клеточных сигнальных путей, вовлеченных в синтез и деградацию белка, только начинает выясняться. Несмотря на то что эти процессы фосфорилирования в основном качественно проявляются в результате анаболических стимулов, таких как упражнения, требуется гораздо больше работ для расшифровки сигналов, которые их включают или выключают и в конечном счете контролируют адаптивный ответ, например, мышечную гипертрофию или биогенез митохондрий. Конечно, в настоящее время невозможно напрямую связать размеры активации обмена мышечных белков с фосфорилированием сигнальных молекул. Когда мы сможем сделать это, мы будем гораздо ближе к нашей цели – пониманию регуляции мышечной массы и функции и разработке стратегии максимизации поддержания мышц в здоровье и болезни.

лит

REFERENCESAronson D., Violan M.A., Dufresne S.D., Zangen D., Fielding R.A., Goodyear L.J. Exercise stimulates the mitogen-activated protein kinase pathway in human skeletal muscle. J ClinInvest, 99: 1251–1257, 1997.
Medline
Atherton P.J., Babraj J., Smith K., Singh J., Rennie M.J., Wackerhage H. Selective activation of AMPK-PGC-1alpha or PKB-TSC2-mTOR signaling can explain specific adaptive responses to endurance or resistance training-like electrical muscle stimulation. FASEB J, 19: 786–788, 2005.
Abstract/FREE FullText
Attaix D., Ventadour S., Codran A., Bechet D., Taillandier D., Combaret L.The ubiquitin-proteasome system and skeletal muscle wasting. Essays Biochem, 41: 173–186, 2005.
CrossRefMedline
Baar K., Esser K. Phosphorylation of p70(S6k) correlates with increased skeletal muscle mass following resistance exercise. Am J Physiol Cell Physiol, 276: C120–C127, 1999.
Abstract/FREE Full Text
Balagopal P., Schimke J.C., Ades P., Adey D., Nair K.S. Age effect on transcript levels and synthesis rate of muscle MHC and response to resistance exercise. Am J Physiol Endocrinol Metab, 280: E203–E208, 2001.
Abstract/FREE Full Text
Bamman M.M., Hill V.J., Adams G.R., Haddad F., Wetzstein C.J., Gower B.A., Ahmed A., Hunter G.R. Gender differences in resistance-training-induced myofiber hypertrophy among older adults. J Gerontol A BiolSciMedSci, 58: 108–116, 2003.
Medline
Beelen M., Koopman R., Gijsen A.P., Vandereyt H., Kies A.K., Kuipers H., Saris W.H., van Loon L.J. Protein coingestion stimulates muscle protein synthesis during resistance-type exercise. Am J Physiol Endocrinol Metab, 295: E70–E77, 2008.
Abstract/FREE Full Text
Beelen M., Tieland M., Gijsen A.P., Vandereyt H., Kies A.K., Kuipers H., Saris W.H., Koopman R., van Loon L.J. Coingestion of carbohydrate and protein hydrolysate stimulates muscle protein synthesis during exercise in young men, with no further increase during subsequent overnight recovery. J Nutr, 138: 2198–2204, 2008.
Abstract/FREE FullText
Belcastro A.N. Skeletal muscle calcium-activated neutral protease (calpain) with exercise.J ApplPhysiol, 74: 1381–1386, 1993.
Abstract/FREE FullText
Bennet W.M., Connacher A.A., Scrimgeour C.M., Smith K., Rennie M.J. Increase in anterior tibialis muscle protein synthesis in healthy man during mixed amino acid infusion: studies of incorporation of [1‑13C]leucine. ClinSci (Lond), 76: 447–454, 1989.
Medline
Benziane B., Burton T.J., Scanlan B., Galuska D., Canny B.J., Chibalin A.V., Zierath J.R., Stepto N.K. Divergent cell signaling after short-term intensified endurance training in human skeletal muscle. Am J Physiol Endocrinol Metab, 295: E1427–E1438, 2008.
Abstract/FREE Full Text
Bier D.M.. Stable isotopes in biosciences, their measurement and models for amino acid metabolism. Eur J Pediatr, 156, Suppl 1: S2–S8, 1997.
CrossRefMedline
Biolo G., Maggi S.P., Williams B.D., Tipton K.D., Wolfe R.R. Increased rates of muscle protein turnover and amino acid transport after resistance exercise in humans. Am J Physiol Endocrinol Metab, 268: E514–E520, 1995.
Abstract/FREE Full Text
Biolo G., Tipton K.D., Klein S., Wolfe R.R. An abundant supply of amino acids enhances the metabolic effect of exercise on muscle protein. Am J Physiol Endocrinol Metab, 273: E122–E129, 1997.
Abstract/FREE Full Text
Biolo G., Williams B.D., Fleming R.Y., Wolfe R.R. Insulin action on muscle protein kinetics and amino acid transport during recovery after resistance exercise. Diabetes, 48: 949–957, 1999.
Abstract
Bohe J., Low A., Wolfe R.R., Rennie M.J. Human muscle protein synthesis is modulated by extracellular, not intramuscular amino acid availability: a dose-response study. J Physiol, 552: 315–324, 2003.
Abstract/FREE FullText
Bohe J, Low J.F., Wolfe R.R., Rennie M.J. Latency and duration of stimulation of human muscle protein synthesis during continuous infusion of amino acids. J Physiol, 532: 575–579, 2001.
Abstract/FREE FullText
Bolster D.R., Crozier S.J., Kimball S.R., Jefferson L.S. AMP-activated protein kinase suppresses protein synthesis in rat skeletal muscle through down-regulated mammalian target of rapamycin (mTOR) signaling. J BiolChem, 277: 23977–23980, 2002.
Abstract/FREE FullText
Bolster D.R., Kubica N., Crozier S.J., Williamson D.L., Farrell P.A., Kimball S.R., Jefferson L.S. Immediate response of mammalian target of rapamycin (mTOR)-mediated signaling following acute resistance exercise in rat skeletal muscle. J Physiol, 553: 213–220, 2003.
Abstract/FREE FullText
Borsheim E., Cree M.G., Tipton K.D., Elliott T.A., Aarsland A., Wolfe R.R. Effect of carbohydrate intake on net muscle protein synthesis during recovery from resistance exercise. J ApplPhysiol, 96: 674–678, 2004.
Abstract/FREE FullText
Borsheim E., Tipton K.D., Wolf S.E., Wolfe R.R. Essential amino acids and muscle protein recovery from resistance exercise. Am J Physiol Endocrinol Metab, 283: E648–E657, 2002.
Abstract/FREE Full Text
Bowtell J.L., Leese G.P., Smith K., Watt P.W., Nevill A., Rooyackers O., Wagenmakers A.J., Rennie M.J. Modulation of whole body protein metabolism, during and after exercise, by variation of dietary protein. J ApplPhysiol, 85: 1744–1752, 1998.
Abstract/FREE FullText
Brodsky I.G., Balagopal P., Nair K.S. Effects of testosterone replacement on muscle mass and muscle protein synthesis in hypogonadal men – a clinical research center study. J Clin Endocrinol Metab, 81: 3469–3475, 1996.
Abstract
Bylund-Fellenius A.C., Ojamaa K.M., Flaim K.E., Li J.B., Wassner S.J., Jefferson L.S. Protein synthesis versus energy state in contracting muscles of perfused rat hindlimb. Am J Physiol Endocrinol Metab, 246: E297–E305, 1984.
Abstract/FREE Full Text
Carmeli E., Moas M., Lennon S., Powers S.K. High intensity exercise increases expression of matrix metalloproteinases in fast skeletal muscle fibres. ExpPhysiol, 90: 613–619, 2005.
Abstract/FREE FullText
Carraro F., Hartl W.H., Stuart C.A., Layman D.K., Jahoor F., Wolfe R.R. Whole body and plasma protein synthesis in exercise and recovery in human subjects. Am J Physiol Endocrinol Metab, 258: E821–E831, 1990.
Abstract/FREE Full Text
Carraro F., Stuart C.A., Hartl W.H., Rosenblatt J., Wolfe R.R. Effect of exercise and recovery on muscle protein synthesis in human subjects. Am J Physiol Endocrinol Metab, 259: E470–E476, 1990.
Abstract/FREE Full Text
Cheng K.N., Dworzak F., Ford G.C., Rennie M.J., Halliday D. Direct determination of leucine metabolism and protein breakdown in humans using l-[1-13C,15N]-leucine and the forearm model. Eur J ClinInvest, 15: 349–354, 1985.
Medline
Chesley A., MacDougall J.D., Tarnopolsky M.A., Atkinson S.A., Smith K. Changes in human muscle protein synthesis after resistance exercise. J ApplPhysiol, 73: 1383–1388, 1992.
Abstract/FREE FullText
Chinkes D., Klein S., Zhang X.J., Wolfe R.R. Infusion of labeled KIC is more accurate than labeled leucine to determine human muscle protein synthesis. Am J Physiol Endocrinol Metab, 270: E67–E71, 1996.
Abstract/FREE Full Text
Coffey V.G., Hawley J.A. The molecular bases of training adaptation. SportsMed, 37: 737–763, 2007.
CrossRefMedline
Cuthbertson D., Smith K., Babraj J., Leese G., Waddell T., Atherton P., Wackerhage H., Taylor P.M., Rennie M.J. Anabolic signaling deficits underlie amino acid resistance of wasting, aging muscle. FASEB J, 19: 422–424, 2005.
Abstract/FREE FullText
Cuthbertson D.J., Babraj J., Smith K., Wilkes E., Fedele M.J., Esser K., Rennie M. Anabolic signaling and protein synthesis in human skeletal muscle after dynamic shortening or lengthening exercise. Am J Physiol Endocrinol Metab,290: E731–E738, 2006.
Abstract/FREE Full Text
Deldicque L., Atherton P., Patel R., Theisen D., Nielens H., Rennie M.J., Francaux M. Decrease in Akt/PKB signalling in human skeletal muscle by resistance exercise. Eur J ApplPhysiol, 104: 57–65, 2008.
CrossRefMedline
Dohm G.L., Tapscott E.B., Barakat H.A., Kasperek G.J. Measurement of in vivo protein synthesis in rats during an exercise bout. BiochemMed, 27: 367–373, 1982.
CrossRefMedline
Dreyer H.C., Drummond M.J., Pennings B., Fujita S., Glynn E.L., Chinkes D.L., Dhanani S., Volpi E., Rasmussen B.B. Leucine-enriched essential amino acid and carbohydrate ingestion following resistance exercise enhances mTOR signaling and protein synthesis in human muscle. Am J Physiol Endocrinol Metab, 294: E392–E400, 2008.
Abstract/FREE Full Text
Dreyer H.C., Fujita S., Cadenas J.G., Chinkes D.L., Volpi E., Rasmussen B.B. Resistance exercise increases AMPK activity and reduces 4E-BP1 phosphorylation and protein synthesis in human skeletal muscle. J Physiol, 576: 613–624, 2006.
Abstract/FREE FullText
Drummond M.J., Dreyer H.C., Pennings B., Fry C.S., Dhanani S., Dillon E.L., Sheffield-Moore M., Volpi E., Rasmussen B.B. Skeletal muscle protein anabolic response to resistance exercise and essential amino acids is delayed with aging. J ApplPhysiol, 104: 1452–1461, 2008.
Abstract/FREE FullText
Durham W.J., Miller S.L., Yeckel C.W., Chinkes D.L., Tipton K.D., Rasmussen B.B., Wolfe R.R. Leg glucose and protein metabolism during an acute bout of resistance exercise in humans. J ApplPhysiol, 97: 1379–1386, 2004.
Abstract/FREE FullText
Esmarck B., Andersen J.L., Olsen S., Richter E.A., Mizuno M., Kjaer M. Timing of postexercise protein intake is important for muscle hypertrophy with resistance training in elderly humans. J Physiol, 535: 301–311, 2001.
Abstract/FREE FullText
Forbes G.B. The effect of anabolic steroids on lean body mass: the dose response curve. Metabolism, 34: 571–573, 1985.
CrossRefMedline
Fujii N., Hayashi T., Hirshman M.F., Smith J.T., Habinowski S.A., Kaijser L., Mu J., Ljungqvist O., Birnbaum M.J., Witters L.A., Thorell A., Goodyear L.J. Exercise induces isoform-specific increase in 5′AMP-activated protein kinase activity in human skeletal muscle. BiochemBiophysResCommun, 273: 1150–1155, 2000.
CrossRefMedline
Fujita S., Dreyer H.C., Drummond M.J., Glynn E.L., Volpi E., Rasmussen B.B. Essential amino acid and carbohydrate ingestion prior to resistance exercise does not enhance post-exercise muscle protein synthesis. J ApplPhysiol. Inpress.
Fujita S., Rasmussen B.B., Bell J.A., Cadenas J.G., Volpi E. Basal muscle intracellular amino acid kinetics in women and men. Am J Physiol Endocrinol Metab, 292: E77–E83, 2007.
Abstract/FREE Full Text
Funai K., Parkington J.D., Carambula S., Fielding R.A. Age-associated decrease in contraction-induced activation of downstream targets of Akt/mTor signaling in skeletal muscle. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 290: R1080–R1086, 2006.
Abstract/FREE Full Text
Gautsch T.A., Anthony J.C., Kimball S.R., Paul G.L., Layman D.K., Jefferson L.S. Availability of eIF4E regulates skeletal muscle protein synthesis during recovery from exercise. Am J Physiol Cell Physiol, 274: C406–C414, 1998.
Abstract/FREE Full Text
Glover E.I., Phillips S.M., Oates B.R., Tang J.E., Tarnopolsky M.A., Selby A., Smith K., Rennie M.J. Immobilization induces anabolic resistance in human myofibrillar protein synthesis with low and high dose amino acid infusion. J Physiol, 586: 6049–61, 2008.
Abstract/FREE FullText
Gollnick P.D., Saltin B. Significance of skeletal muscle oxidative enzyme enhancement with endurance training. ClinPhysiol, 2: 1–12, 1982.
Medline
Goodpaster B.H., Chomentowski P., Ward B.K., Rossi A., Glynn N.W., Delmonico M.J., Kritchevsky S.B., Pahor M., Newman A.B. Effects of physical activity on strength and skeletal muscle fat infiltration in older adults: a randomized controlled trial. J ApplPhysiol, 105: 1498–1503, 2008.
Abstract/FREE FullText
Greenhaff P.L., Karagounis L., Peirce N., Simpson E.J., Hazell M., Layfield R., Wackerhage H., Smith K., Atherton P., Selby A., Rennie M.J. Disassociation between the effects of amino acids and insulin on signaling, ubiquitin-ligases and protein turnover in human muscle. Am J Physiol Endocrinol Metab, 295: E595–E604, 2008.
Abstract/FREE Full Text
Halliday D., McKeran R.O. Measurement of muscle protein synthetic rate from serial muscle biopsies and total body protein turnover in man by continuous intravenous infusion of l-(α-15N)lysine. ClinSciMolMed, 49: 581–590, 1975.
Medline
Hardie D.G. AMPK: a key regulator of energy balance in the single cell and the whole organism. Int J Obes (Lond), 32, Suppl4: S7–S12, 2008.
Hartman J.W., Tang J.E., Wilkinson S.B., Tarnopolsky M.A., Lawrence R.L., Fullerton A.V., Phillips S.M. Consumption of fat-free fluid milk after resistance exercise promotes greater lean mass accretion than does consumption of soy or carbohydrate in young, novice, male weightlifters. Am J ClinNutr, 86: 373–381, 2007.
Abstract/FREE FullText
Hasten D.L., Pak-Loduca J., Obert K.A., Yarasheski K.E. Resistance exercise acutely increases MHC and mixed muscle protein synthesis rates in 78–84 and 23–32 yr olds. Am J Physiol Endocrinol Metab, 278: E620–E626, 2000.
Abstract/FREE Full Text
Haus J.M., Miller B.F., Carroll C.C., Weinheimer E.M., Trappe T.A. The effect of strenuous aerobic exercise on skeletal muscle myofibrillar proteolysis in humans. Scand J MedSciSports, 17: 260–266, 2007.
Medline
Henderson G.C., Dhatariya K., Ford G.C., Klaus K.A., Basu R., Rizza R.A., Jensen M.D., Khosla S., O’Brien P., Nair K.S. Higher muscle protein synthesis in women than men across the lifespan, and failure of androgen administration to amend age-related decrements. FASEB J, 23: 631–641, 2009.
Abstract/FREE FullText
Hoppeler H. Exercise-induced ultrastructural changes in skeletal muscle. Int J SportsMed, 7: 187–204, 1986.
Medline
Isidori A.M., Giannetta E., Greco E.A., Gianfrilli D., Bonifacio V., Isidori A., Lenzi A., Fabbri A. Effects of testosterone on body composition, bone metabolism and serum lipid profile in middle-aged men: a meta-analysis. ClinEndocrinol (Oxf), 63: 280–293, 2005.
CrossRefMedline
Jahn L.A., Barrett E.J., Genco M.L., Wei L., Spraggins T.A., Fryburg D.A. Tissue composition affects measures of postabsorptive human skeletal muscle metabolism: comparison across genders. J ClinEndocrinolMetab, 84: 1007–1010, 1999.
Abstract/FREE FullText
Jaleel A., Short K.R., Asmann Y.W., Klaus K.A., Morse D.M., Ford G.C., Nair K.S. In vivo measurement of synthesis rate of individual skeletal muscle mitochondrial proteins. Am J Physiol Endocrinol Metab, 295: E1255–E1268, 2008.
Abstract/FREE Full Text
Karlsson H.K., Nilsson P.A., Nilsson J., Chibalin A.V., Zierath J.R., Blomstrand E. Branched-chain amino acids increase p70S6k phosphorylation in human skeletal muscle after resistance exercise. Am J Physiol Endocrinol Metab, 287: E1–E7, 2004.
Abstract/FREE Full Text
Kim P.L., Staron R.S., Phillips S.M. Fasted-state skeletal muscle protein synthesis after resistance exercise is altered with training. J Physiol, 568: 283–290, 2005.
Abstract/FREE FullText
Kimball S.R., Farrell P.A., Jefferson L.S. Invited Review: Role of insulin in translational control of protein synthesis in skeletal muscle by amino acids or exercise. J ApplPhysiol, 93: 1168–1180, 2002.
Abstract/FREE FullText
Koopman R., Wagenmakers A.J., Manders R.J., Zorenc A.H., Senden J.M., Gorselink M., Keizer H.A., van Loon L.J. Combined ingestion of protein and free leucine with carbohydrate increases postexercise muscle protein synthesis in vivo in male subjects. Am J Physiol Endocrinol Metab, 288: E645–E653, 2005.
Abstract/FREE Full Text
Kostek M.C., Chen Y.W., Cuthbertson D.J., Shi R., Fedele M.J., Esser K.A., Rennie M.J. Gene expression responses over 24 h to lengthening and shortening contractions in human muscle: major changes in CSRP3, MUSTN1, SIX1, and FBXO32. PhysiolGenomics, 31: 42–52, 2007.
Abstract/FREE FullText
Kumar V., Selby A., Rankin D., Patel R., Atherton P., Hildebrandt W., Williams J., Smith K., Seynnes O., Hiscock N., Rennie M.J. Age-related differences in the dose-response of muscle protein synthesis to resistance exercise in young and old men. J Physiol, 587: 211–217, 2009.
Abstract/FREE FullText Levenhagen D.K., Gresham J.D., Carlson M.G., Maron D.J., Borel M.J., Flakoll P.J. Postexercise nutrient intake timing in humans is critical to recovery of leg glucose and protein homeostasis. Am J Physiol Endocrinol Metab, 280: E982–E993, 2001.
Abstract/FREE Full Text
Louard R.J., Barrett E.J., Gelfand R.A. Effect of infused branched-chain amino acids on muscle and whole-body amino acid metabolism in man. ClinSci (Lond), 79: 457–466, 1990.
Medline
Louard R.J., Barrett E.J., Gelfand R.A. Overnight branched-chain amino acid infusion causes sustained suppression of muscle proteolysis. Metabolism, 44: 424–429, 1995.
CrossRefMedline
Louis M., Poortmans J.R., Francaux M., Berre J., Boisseau N., Brassine E., Cuthbertson D.J., Smith K., Babraj J.A., Waddell T., Rennie M.J. No effect of creatine supplementation on human myofibrillar and sarcoplasmic protein synthesis after resistance exercise. Am J Physiol Endocrinol Metab, 285: E1089–E1094, 2003.
Abstract/FREE Full Text
MacDougall J.D., Gibala M.J., Tarnopolsky M.A., MacDonald J.R., Interisano S.A., Yarasheski K.E. The time course for elevated muscle protein synthesis following heavy resistance exercise. Can J ApplPhysiol, 20: 480–486, 1995.
Medline
MacLean D.A., Graham T.E., Saltin B. Branched-chain amino acids augment ammonia metabolism while attenuating protein breakdown during exercise. Am J Physiol Endocrinol Metab, 267: E1010–E1022, 1994.
Abstract/FREE Full Text
MacLean D.A., Graham T.E., Saltin B. Stimulation of muscle ammonia production during exercise following branched-chain amino acid supplementation in humans. J Physiol, 493: 909–922, 1996.
Abstract/FREE FullText
Mascher H., Andersson H., Nilsson P.A., Ekblom B., Blomstrand E. Changes in signalling pathways regulating protein synthesis in human muscle in the recovery period after endurance exercise. ActaPhysiol (Oxf), 191: 67–75, 2007.
CrossRefMedline
Miller B.F., Hansen M., Olesen J.L., Flyvbjerg A., Schwarz P., Babraj J.A., Smith K., Rennie M.J., Kjaer M. No effect of menstrual cycle on myofibrillar and connective tissue protein synthesis in contracting skeletal muscle. Am J Physiol Endocrinol Metab, 290: E163–E168, 2006.
Abstract/FREE Full Text
Miller B.F., Olesen J.L., Hansen M., Dossing S., Crameri R.M., Welling R.J., Langberg H., Flyvbjerg A., Kjaer M., Babraj J.A., Smith K., Rennie M.J. Coordinated collagen and muscle protein synthesis in human patella tendon and quadriceps muscle after exercise. J Physiol, 567: 1021–1033, 2005.
Abstract/FREE FullText
Miller S.L., Tipton K.D., Chinkes D.L., Wolf S.E., Wolfe R.R. Independent and combined effects of amino acids and glucose after resistance exercise. MedSciSportsExerc, 35: 449–455, 2003.
CrossRefMedline
Millward D.J., Jackson A.A. Protein/energy ratios of current diets in developed and developing countries compared with a safe protein/energy ratio: implications for recommended protein and amino acid intakes. PublicHealthNutr, 7: 387–405, 2004.
CrossRefMedline
Moore D.R., Phillips S.M., Babraj J.A., Smith K., Rennie M.J. Myofibrillar and collagen protein synthesis in human skeletal muscle in young men after maximal shortening and lengthening contractions. Am J Physiol Endocrinol Metab, 288: E1153–E1159, 2005.
Abstract/FREE Full Text
Moore D.R., Robinson M.J., Fry J.L., Tang J.E., Glover E.I., Wilkinson S.B., Prior T., Tarnopolsky M.A., Phillips S.M. Ingested protein dose-response of muscle and albumin prtoein synthesis after resistance exercise in young men. Am J ClinNutr, 89: 161–168, 2008.
CrossRefMedline
Nair K.S., Jaleel A., Asmann Y.W., Short K.R., Raghavakaimal S. Proteomic research: potential opportunities for clinical and physiological investigators. Am J Physiol Endocrinol Metab, 286: E863–E874, 2004.
Abstract/FREE Full Text
Parise G., Mihic S., MacLennan D., Yarasheski K.E., Tarnopolsky M.A. Effects of acute creatine monohydrate supplementation on leucine kinetics and mixed-muscle protein synthesis. J ApplPhysiol, 91: 1041–1047, 2001.
Abstract/FREE FullText
Parkington J.D., LeBrasseur N.K., Siebert A.P., Fielding R.A. Contraction-mediated mTOR, p70S6k, and ERK1/2 phosphorylation in aged skeletal muscle. J ApplPhysiol, 97: 243–248, 2004.
Abstract/FREE FullText
Phillips S.M., Parise G., Roy B.D., Tipton K.D., Wolfe R.R., Tamopolsky M.A. Resistance-training-induced adaptations in skeletal muscle protein turnover in the fed state. Can J PhysiolPharmacol, 80: 1045–1053, 2002.
CrossRefMedline
Phillips S.M., Tipton K.D., Aarsland A., Wolf S.E., Wolfe R.R. Mixed muscle protein synthesis and breakdown after resistance exercise in humans. Am J Physiol Endocrinol Metab, 273: E99–E107, 1997.
Abstract/FREE Full Text
Phillips S.M., Tipton K.D., Ferrando A.A., Wolfe R.R. Resistance training reduces the acute exercise-induced increase in muscle protein turnover. Am J Physiol Endocrinol Metab, 276: E118–E124, 1999.
Abstract/FREE Full Text
Pikosky M.A., Gaine P.C., Martin W.F., Grabarz K.C., Ferrando A.A., Wolfe R.R., Rodriguez N.R. Aerobic exercise training increases skeletal muscle protein turnover in healthy adults at rest. J Nutr, 136: 379–383, 2006.
Abstract/FREE FullText
Pilegaard H., Richter E.A. PGC-1alpha: important for exercise performance? J ApplPhysiol, 104: 1264–1265, 2008.
FREE FullText
Pilegaard H., Saltin B., Neufer P.D. Exercise induces transient transcriptional activation of the PGC-1alpha gene in human skeletal muscle. J Physiol, 546: 851–858, 2003.
Abstract/FREE FullText
Rasmussen B.B., Tipton K.D., Miller S.L., Wolf S.E., Wolfe R.R. An oral essential amino acid-carbohydrate supplement enhances muscle protein anabolism after resistance exercise. J ApplPhysiol, 88: 386–392, 2000.
Abstract/FREE FullText
Raue U., Slivka D., Jemiolo B., Hollon C., Trappe S. Proteolytic gene expression differs at rest and after resistance exercise between young and old women. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 62: 1407–1412, 2007.
Abstract/FREE Full Text
Rennie M.J. An introduction to the use of tracers in nutrition and metabolism.ProcNutrSoc, 58: 935–944, 1999.
Medline
Rennie M.J., Edwards R.H., Davies C.T., Krywawych S., Halliday D., Waterlow J.C., Millward D.J. Protein and amino acid turnover during and after exercise. Biochem Soc Trans, 8: 499–501, 1980.
Medline
Rennie M.J., Edwards R.H., Halliday D., Matthews D.E., Wolman S.L., Millward D.J. Muscle protein synthesis measured by stable isotope techniques in man: the effects of feeding and fasting. ClinSci (Lond), 63: 519–523, 1982.
Medline
Rennie M.J., Phillips S., Smith K. Reliability of results and interpretation of measures of 3-methylhistidine in muscle interstitium as marker of muscle proteolysis. J ApplPhysiol, 105: 1380–1381, 2008.
FREE FullText
Rooyackers O.E., Adey D.B., Ades P.A., Nair K.S. Effect of age on in vivo rates of mitochondrial protein synthesis in human skeletal muscle. ProcNatlAcadSci USA, 93: 15364–15369, 1996.
Abstract/FREE FullText
Rose A.J., Broholm C., Kiillerich K., Finn S.G., Proud C.G., Rider M.H., Richter E.A., Kiens B. Exercise rapidly increases eukaryotic elongation factor 2 phosphorylation in skeletal muscle of men. J Physiol, 569: 223–228, 2005.
Abstract/FREE FullText
Sakamoto K., Arnolds D.E., Ekberg I., Thorell A., Goodyear L.J. Exercise regulates Akt and glycogen synthase kinase-3 activities in human skeletal muscle. BiochemBiophysResCommun, 319: 419–425, 2004.
CrossRefMedline
Sakamoto K., Goodyear L.J. Invited Review: Intracellular signaling in contracting skeletal muscle. J ApplPhysiol, 93: 369–383, 2002.
Abstract/FREE FullText
Sheffield-Moore M., Paddon-Jones D., Sanford A.P., Rosenblatt J.I., Matlock A.G., Cree M.G., Wolfe R.R. Mixed muscle and hepatic derived plasma protein metabolism is differentially regulated in older and younger men following resistance exercise. Am J Physiol Endocrinol Metab, 288: E922–E929, 2005.
Abstract/FREE Full Text
Sheffield-Moore M., Yeckel C.W., Volpi E., Wolf S.E., Morio B., Chinkes D.L., Paddon-Jones D., Wolfe R.R. Postexercise protein metabolism in older and younger men following moderate-intensity aerobic exercise. Am J Physiol Endocrinol Metab, 287: E513–E522, 2004.
Abstract/FREE Full Text
Short K.R., Vittone J.L., Bigelow M.L., Proctor D.N., Nair K.S. Age and aerobic exercise training effects on whole body and muscle protein metabolism. Am J Physiol Endocrinol Metab, 286: E92–E101, 2004.
Abstract/FREE Full Text
Short K.R., Vittone J.L., Bigelow M.L., Proctor D.N., Rizza R.A., Coenen-Schimke J.M., Nair K.S. Impact of aerobic exercise training on age-related changes in insulin sensitivity and muscle oxidative capacity. Diabetes, 52: 1888–1896, 2003.
Abstract/FREE FullText
Smith G., Villareal D., Sinacore D., Shah K., Mittendorfer B. The anabolic response to exercise training is greater in older men than older women. In: APS Intersociety Meeting: The Integrative Biology of Exercise V, September 24–27, 2009, Hilton Head, SC. Bethesda, MD: Am. Physiol. Soc., 2008, p. 17.2.
Smith G.I., Atherton P., Villareal D.T., Frimel T.N., Rankin D., Rennie M.J., Mittendorfer B. Differences in muscle protein synthesis and anabolic signaling in the postabsorptive state and in response to food in 65–80 year old men and women. PLoS ONE3: e1875, 2008.
CrossRefMedline
Smith K., Barua J.M., Watt P.W., Scrimgeour C.M., Rennie M.J. Flooding with l-[1-13C]leucine stimulates human muscle protein incorporation of continuously infused l-[1-13C]valine. Am J Physiol Endocrinol Metab, 262: E372–E376, 1992.
Abstract/FREE Full Text
Smith K., Rennie M.J. The measurement of tissue protein turnover. BaillieresClinEndocrinolMetab, 10: 469–495, 1996.
CrossRefMedline
Tang J.E., Manolakos J.J., Kujbida G.W., Lysecki P.J., Moore D.R., Phillips S.M. Minimal whey protein with carbohydrate stimulates muscle protein synthesis following resistance exercise in trained young men. ApplPhysiolNutrMetab, 32: 1132–1138, 2007.
CrossRefMedline
Tang J.E., Perco J.G., Moore D.R., Wilkinson S.B., Phillips S.M. Resistance training alters the response of fed state mixed muscle protein synthesis in young men. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 294: R172–R178, 2008.
Abstract/FREE Full Text
Thomson D.M., Gordon S.E. Diminished overload-induced hypertrophy in aged fast-twitch skeletal muscle is associated with AMPK hyperphosphorylation. J ApplPhysiol, 98: 557–564, 2005.
Abstract/FREE FullText
Tipton K.D., Borsheim E., Wolf S.E., Sanford A.P., Wolfe R.R. Acute response of net muscle protein balance reflects 24-h balance after exercise and amino acid ingestion. Am J Physiol Endocrinol Metab, 284: E76–E89, 2003.
Abstract/FREE Full Text
Tipton K.D., Ferrando A.A., Phillips S.M., Doyle D. Jr., Wolfe R.R. Postexercise net protein synthesis in human muscle from orally administered amino acids. Am J Physiol Endocrinol Metab, 276: E628–E634, 1999.
Abstract/FREE Full Text
Tipton K.D., Ferrando A.A., Williams B.D., Wolfe R.R. Muscle protein metabolism in female swimmers after a combination of resistance and endurance exercise. J ApplPhysiol, 81: 2034–2038, 1996.
Abstract/FREE FullText
Tipton K.D., Rasmussen B.B., Miller S.L., Wolf S.E., Owens-Stovall S.K., Petrini B.E., Wolfe R.R. Timing of amino acid-carbohydrate ingestion alters anabolic response of muscle to resistance exercise. Am J Physiol Endocrinol Metab, 281: E197–E206, 2001.
Abstract/FREE Full Text
Toth M.J., Poehlman E.T., Matthews D.E., Tchernof A., MacCoss M.J. Effects of estradiol and progesterone on body composition, protein synthesis, and lipoprotein lipase in rats. Am J Physiol Endocrinol Metab, 280: E496–E501, 2001.
Abstract/FREE Full Text
Urban R.J., Bodenburg Y.H., Gilkison C., Foxworth J., Coggan A.R., Wolfe R.R., Ferrando A. Testosterone administration to elderly men increases skeletal muscle strength and protein synthesis. Am J Physiol Endocrinol Metab, 269: E820–E826, 1995.
Abstract/FREE Full Text
Volpi E., Ferrando A.A., Yeckel C.W., Tipton K.D., Wolfe R.R. Exogenous amino acids stimulate net muscle protein synthesis in the elderly. J ClinInvest, 101: 2000–2007, 1998.
Medline
Volpi E., Mittendorfer B., Rasmussen B.B., Wolfe R.R. The response of muscle protein anabolism to combined hyperaminoacidemia and glucose-induced hyperinsulinemia is impaired in the elderly. J ClinEndocrinolMetab, 85: 4481–4490, 2000.
Abstract/FREE FullText
Volpi E., Sheffield-Moore M., Rasmussen B.B., Wolfe R.R. Basal muscle amino acid kinetics and protein synthesis in healthy young and older men. JAMA, 286: 1206–1212, 2001.
Abstract/FREE FullText
Wagenmakers A.J. Tracers to investigate protein and amino acid metabolism in human subjects. ProcNutrSoc, 58: 987–1000, 1999.
Medline
Welle S., Thornton C., Jozefowicz R., Statt M. Myofibrillar protein synthesis in young and old men. Am J Physiol Endocrinol Metab, 264: E693–E698, 1993.
Abstract/FREE Full Text
Wilkes E., Selby A., Patel R., Rankin D., Smith K., Rennie M. Blunting of insulin-mediated proteolysis in leg muscle of elderly subjects may contribute to age-related sarcopenia (Abstract). ProcNutrSociety, 67 (OCE5): E153, 2008.
CrossRef
Wilkinson S.B., Phillips S.M., Atherton P.J., Patel R., Yarasheski K.E., Tarnopolsky M.A., Rennie M.J. Differential effects of resistance and endurance exercise in the fed state on signaling molecule phosphorylation and protein synthesis in human muscle. J Physiol, 586: 3701–3717, 2008.
Abstract/FREE FullText
Wilkinson S.B., Tarnopolsky M.A., Macdonald M.J., MacDonald J.R., Armstrong D., Phillips S.M. Consumption of fluid skim milk promotes greater muscle protein accretion after resistance exercise than does consumption of an isonitrogenous and isoenergetic soy-protein beverage. Am J ClinNutr, 85: 1031–1040, 2007.
Abstract/FREE FullText
Williamson D.L., Kubica N., Kimball S.R., Jefferson L.S. Exercise-induced alterations in extracellular signal-regulated kinase 1/2 and mammalian target of rapamycin (mTOR) signalling to regulatory mechanisms of mRNA translation in mouse muscle. J Physiol, 573: 497–510, 2006.
Abstract/FREE FullText
Yang Y., Creer A., Jemiolo B., Trappe S. Time course of myogenic and metabolic gene expression in response to acute exercise in human skeletal muscle. J ApplPhysiol, 98: 1745–1752, 2005.
Abstract/FREE FullText
Yarasheski K.E. Exercise, aging, and muscle protein metabolism. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 58: M918–M922, 2003.
Abstract/FREE FullText
Yarasheski K.E., Campbell J.A., Smith K., Rennie M.J., Holloszy J.O., Bier D.M. Effect of growth hormone and resistance exercise on muscle growth in young men. Am J Physiol Endocrinol Metab, 262: E261–E267, 1992.
Abstract/FREE Full Text
Yarasheski K.E., Pak-Loduca J., Hasten D.L., Obert K.A., Brown M.B., Sinacore D.R. Resistance exercise training increases mixed muscle protein synthesis rate in frail women and men ≥76 yr old. Am J Physiol Endocrinol Metab, 277: E118–E125, 1999.
Abstract/FREE Full Text
Yarasheski K.E., Smith K., Rennie M.J., Bier D.M. Measurement of muscle protein fractional synthetic rate by capillary gas chromatography/combustion isotope ratio mass spectrometry. BiolMassSpectrom, 21: 486–490, 1992.
CrossRefMedline
Yarasheski K.E., Zachwieja J.J., Bier D.M. Acute effects of resistance exercise on muscle protein synthesis rate in young and elderly men and women. Am J Physiol Endocrinol Metab, 265: E210–E214, 1993.
Abstract/FREE Full Text
Zhang X.J., Chinkes D.L., Wolfe R.R. Measurement of muscle protein fractional synthesis and breakdown rates from a pulse tracer injection. Am J Physiol Endocrinol Metab, 283: E753–E764, 2002.
Abstract/FREE Full Text